Cốt truyện trong trò chơi là cuộc đối đầu giữa những chiến binh Ninja rùa với Kraang Prime để ngăn cản âm mưu hủy diệt trái đất. Hãy thành lập quân đội gồm các siêu dị nhân để đối phó với Kraang khi chúng ra tay bắt cóc dị nhân, bao gồm cả Ninja rùa để sử dụng DNA cho việc nghiên cứu của mình. Với sự trợ giúp từ bên trong, Leonardo cần phải chiêu mộ liên minh Ninja rùa, tham gia các trận đánh đối kháng căng thẳng trước khi quá muộn